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淀粉樣蛋白β損害TOM1介導(dǎo)的IL-1R1信號傳導(dǎo)

白介素-1β（IL-1β）介導(dǎo)的細胞反應(yīng)缺陷導(dǎo)致阿爾茨海默?。ˋD）。為了闡明與其發(fā)病機制相關(guān)的機制，我們通過關(guān)注IL-1β受體-1的負調(diào)控因子Myb1（TOM1）的靶標，研究了與IL-1β炎癥反應(yīng)終止有關(guān)的分子事件。（IL-1R1）。我們首先顯示，與相應(yīng)的對照相比，人AD海馬和AD小鼠模型的大腦中TOM1穩(wěn)態(tài)水平降低。實驗上降低TOM1會影響小膠質(zhì)細胞活性，顯著增加淀粉樣β的水平，并損害認知，而提高其水平具有治療作用。

這些數(shù)據(jù)表明，TOM1信號通路的修復(fù)代表了腦炎性疾病（例如AD）的治療目標。對免疫系統(tǒng)中與年齡相關(guān)的變化的更好理解將使我們能夠制定療法來限制炎癥的有害方面，其更廣泛的目的是大幅減少罹患AD的人數(shù)。

免疫反應(yīng)的強度，類別和持續(xù)時間需要嚴格控制，以防止分子和細胞損傷。盡管在年輕健康的個體中炎癥是自限性的，但老年受試者的免疫系統(tǒng)紊亂可能導(dǎo)致輕度慢性炎癥狀態(tài)。在大腦中，這種過程在幾乎所有與年齡有關(guān)的神經(jīng)退行性疾?。òò柎暮Ｄ喜。ˋD））中都具有不同程度的重要性。主要由于其在從質(zhì)膜和周圍環(huán)境中攝取分子的作用而聞名的內(nèi)體系統(tǒng)，越來越被認為是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵組成部分。例如，以終溶酶體的降解為終目的地的促炎性受體的販運和分選在配體刺激后的信號下調(diào)中起重要作用。

在眾多炎癥途徑中，白介素-1β（IL-1β）信號通路在AD中起著關(guān)鍵的致病作用。IL-1β在AD患者的腦，腦脊液和血漿中上調(diào)，直接影響病理發(fā)展。先前的數(shù)據(jù)表明，IL-1β水平的初增加與細胞內(nèi)Aβ的積累有關(guān)，并且發(fā)生在幼小的3xTg-AD小鼠的任何明顯的神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化之前，這表明神經(jīng)元中兩個事件之間存在關(guān)聯(lián)。IL-1β及其受體白細胞介素-1受體-1（IL1-R1）的主要表達位點是海馬體，暗示了其在調(diào)節(jié)海馬記憶功能中的潛在作用。大腦中這種細胞因子的水平升高對空間記憶的鞏固和海馬依賴性背景任務(wù)具有有害作用。IL-1β損害突觸小體中的長期增強（LTP），并且由于IL-1受體亞基AcP的重新配置，老年海馬突觸對該細胞因子更加敏感。 IL-1β在衰老的大腦中引發(fā)的其他受損機制可能涉及絲裂原激活的蛋白激酶和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的激活，因為海馬依賴型記憶的鞏固以及相關(guān)的突觸可塑性，取決于這個分子。

一旦與IL-1β結(jié)合，IL-1R1就會與Myb1（TOM1）的靶標結(jié)合，并被內(nèi)吞到內(nèi)體中，以確保炎癥反應(yīng)的適當緩解。TOM1主要存在于胞質(zhì)溶膠中，并與網(wǎng)格蛋白和收費相互作用蛋白（Tollip）等蛋白相互作用，以調(diào)節(jié)內(nèi)體運輸和泛素化蛋白的溶酶體降解。鑒于細胞內(nèi)蛋白質(zhì)清除（例如，自噬和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)）和運輸（例如，內(nèi)吞作用）的缺陷與IL-1β信號傳導(dǎo)和AD的調(diào)節(jié)有關(guān)，因此，這些過程的破壞可能導(dǎo)致促炎性受體的過度表達導(dǎo)致加劇的免疫反應(yīng)和認知能力下降。

隨著年齡的增長，先天免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，并具有持續(xù)的炎癥反應(yīng)，而炎癥受體介導(dǎo)的慢性炎癥則是淀粉樣β（Aβ）推動阿爾茨海默氏病（AD）認知能力下降的關(guān)鍵機制。該過程的關(guān)鍵方面是無法解決炎癥，這包括抑制炎性細胞涌入和炎性受體的內(nèi)吞作用。 我們發(fā)現(xiàn)消融Myb1（TOM1）的內(nèi)體銜接體目標惡化神經(jīng)炎癥，損害小膠質(zhì)細胞吞噬作用，并顯著加劇淀粉樣蛋白沉積。相反，恢復(fù)TOM1可逆轉(zhuǎn)這些作用并減少Aβ病理。 這些結(jié)果突出了內(nèi)體銜接子及其與炎癥受體相互作用在AD發(fā)病機理中的重要性。

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